Harleen Quinzel, psychiatra w szpitalu Arkham, zakochuje się w tajemniczym pacjencie, Jokerze. Razem próbują uciec z zakładu psychiatrycznego, niosąc ze sobą burzliwy romans pełen szaleństwa i niebezpieczeństwa.
W Joker: Folie à Deux (tytuł przetłumaczyć można roboczo jako Joker: Szaleństwo dla dwojga) akcja rozgrywa się w szpitalu psychiatrycznym Arkham Asylum. To właśnie tam zakończyła się fabuła pierwszej części. Sequel skupi się na relacji tytułowego bohaterka ze znaną już doktor Harleen Frances Quinzel czyli Harley Queen. Quinzel również i w tej produkcji pracuje w szpitalu i początkowo stara się pomóc Jokerowi, próbując go wyleczyć. Z czasem jednak zakochuje się w nim, powoli zatraca się w jego szaleństwie, a z czasem – staje u jego boku, dopuszczając się kolejnych przestępstw.